股票配资体验 塞来昔布是选择性Cox-2抑制剂

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1、非小细胞肺癌：

非小细胞肺癌 (NSCLC) 占临床肺癌的80%, 其发生发展是一个极其复杂的多阶段、多步骤和多基因调控的过程。环氧合酶（COX）是花生四烯酸 (AA) 代谢、前列腺素 (PG) 和血栓素A2 (TXA2) 生物合成过程中重要的限速酶，是诱导性酶，在正常生理状态下几乎不表达或甚少表达，主要表达于炎症细胞，特别是巨噬细胞、单核细胞和滑膜细胞，是对组织缺氧和损伤的反应。COX⁃2 的底物花生四烯酸主要以酯化形式存在于细胞膜，花生四烯酸在细胞磷脂酶的作用下释放，然后具有双重功能的COX⁃2 先催化花生四烯酸为前列腺素G2，再催化后者为不稳定的内源性过氧化物中间产物前列腺素H2，然后特异性的前列腺素酶类依次将前列腺素H2代谢为至少5种结构相关的类脂类分子，包括PGE2、PGD2、PGF2、PGI2、TXA2。前列腺素类是重要的信号转导媒介，参与细胞黏附、增殖和分化等，因此，COX⁃2 具有广泛的生理功能，在炎症反应、肿瘤的发生发展、炎症性疼痛、血管生成及栓塞和骨代谢等都具有重要的作用。

VEGF又称血管通透因子 (VPF) ，是体内一种强效促血管生成因子，能直接作用于血管内皮细胞，促进血管内皮细胞的增殖，直接或间接参与血管生成，增强血管通透性，缺血或缺氧是诱导VEGF上调的重要因素，在炎症、创伤愈合、心脏缺血、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病变等诸多与血管生成和组织愈合及再生、肿瘤形成等病理过程中发挥重要作用。研究显示，VEGF⁃C、VEGF⁃D及其受体VEGFR⁃3蛋白在NSCLC中的表达显著增加，说明VEGF⁃C、VEGF⁃D及其受体VEGFR⁃3 可能成为检测NSCLC转移和评估的重要分子指标。

基础研究证实，塞来昔布对肺癌A549细胞生长的抑制率随着药物浓度增加和作用时间延长而逐渐升高，最高可达98%以上；且使用塞来昔布后，细胞VEGF mRNA和蛋白表达显著降低，说明塞来昔布可能通过调节VEGF的表达继而抑制肺癌A549细胞增殖。

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2、结肠癌：

结肠癌是我国较常见的胃肠道恶性肿瘤，近年来发病率呈上升趋势。许多患者确诊时已达晚期，不但丧失了手术机会，而且对放化疗敏感性下降，5年生存率不到20%。因此，寻找新的治疗手段或药物十分必要。非甾体抗炎药（NSAIDs）具有降低结肠癌发病率的作用，对结肠癌的治疗有重要意义。传统NSAIDs同时影响环氧合酶-1（Cox-1）与Cox-2表达，可造成包括胃肠道出血等在内的严重不良反应，临床应用受到限制。塞来昔布是选择性Cox-2抑制剂，可抑制多种肿瘤细胞增殖，并增强放化疗对肿瘤的杀伤作用。与传统NSAIDs相比，具有较好的耐受性，因此具有较好的临床应用前景。

基础结果显示，塞来昔布作用后，G0/ G1期细胞比例增加，而S期细胞比例降低，提示HT-29细胞发生了细胞周期G0/G1期阻滞。与对照组相比，塞来昔布处理组细胞凋亡率明显增高。提示塞来昔布可以通过诱导细胞周期阻滞、促进凋亡而发挥抑制HT-29细胞增殖的作用。这一过程可能涉及多个信号途径，如NF-κB型号通路、p53等。

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Cox-2对肿瘤细胞的作用机制是目前研究热点。Cox-2是一种诱导表达型酶，生理状态下无表达或低水平表达，但在细胞因子、生长因子、致癌剂及某些癌基因产物的刺激下，其表达可明显增加，促进花生四烯酸转化为多种前列腺素产物，在炎症及肿瘤的发生中起到重要作用。前列腺素E2 (PGE2) 是一种重要的Cox-2催化产物，与肿瘤血管新生及肿瘤细胞侵袭、转移、逃避免疫监视等密切相关。研究发现，Cox-2抑制剂可下调肿瘤细胞中PGE2水平，并抑制细胞增殖。选择性Cox-2抑制剂如塞来昔布与其他药物具有协同作用，可通过下调mTOR信号途径活性抑制肿瘤细胞增殖。有研究采用RT-PCR法检测发现， HT-29细胞中存在Cox-2表达。塞来昔布作用后，HT-29细胞中的Cox-2蛋白表达明显下降，提示塞来昔布可能通过下调细胞内Cox-2表达水平抑制其催化产物如PGE2的生成，以及影响其他信号通路活性, 从而抑制结肠癌肿瘤细胞增殖。

综上所述，塞来昔布在体外可抑制结肠癌细胞增殖，诱导发生细胞周期阻滞及凋亡，其机制可能与抑制细胞中Cox-2蛋白表达有关。

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3、鼻咽癌：

鼻咽癌是临床发病率极高、预后较差的肿瘤之一，具有易转移、手术切除率低、术后复发率高等特点。目前，放射治疗是鼻咽癌首选的治疗方法，尤其是对早期鼻咽癌的局部空置率较高，但对远处转移和局部残留或复发的疗效不理想。因此，寻找有效的抗鼻咽癌药物，可改善鼻咽癌病人的预后。环氧化酶是体内前列腺素合成过程中的重要限速酶，有COX-1和COX-2二种亚型，前者是结构型酶，在大多数组织细胞中持续低浓度表达，参与维持机体正常的生理功能。后者是一种可诱导型酶，其基因定位于染色体1q25.225.3，约8.3kb，含10个外显子和9个内含子, 编码604个氨基酸的开放阅读框架。研究表明，COX-2在许多恶性肿瘤中高度表达，并参与多种肿瘤的发生、发展和转移。有学者报道，塞来昔布通过诱导肿瘤细胞凋亡而抑制人结肠癌模型中肿瘤生长。另有学者报道塞来昔布能抑制裸鼠结肠肿瘤肝转移。因此，选择COX-2抑制剂防治肿瘤已逐渐成为人们关注的热点。

有关COX-2抑制剂抑制肿瘤的确切作用机制尚不清楚，可能涉及环氧化酶介导和非环氧化酶介导的二条途径。包括下调前列腺素，阻止肿瘤血管形成，下调基质金属蛋白酶等，但更为重要的是诱导肿瘤细胞凋亡。基础研究证实，塞来昔布可明显抑制裸鼠人鼻咽癌肿瘤的生长，诱导肿瘤细胞凋亡，其作用主要与抑制COX-2 mRNA表达有关。与放射治疗联合应用可提高抗肿瘤效果。

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